Обзор дозировки антимикробных препаратов у взрослых пациентов в критическом состоянии при экстракорпоральной мембранной оксигенации
Оптимальная стратегия дозирования противомикробных препаратов у пациентов в критическом состоянии, получающих экстракорпоральную мембранную оксигенацию (ЭКМО), не определена. Эффективность их применения требует тщательного рассмотрения сложного взаимодействия между пациентом, контуром ЭКМО и препаратами. В то время как контур и критическое состояние вызывают изменения фармакокинетики, но существует ограниченное количество данных о фармакодинамике и результатах лечения пациентов, что является важной информацией для улучшения клинических результатов терапии пациентов, получающих ЭКМО.
Авторы провели всесторонний обзор существующей литературы о влиянии ЭКМО на фармакокинетику и фармакодинамику противомикробных препаратов, в том числе антибактериальных, противогрибковых и противовирусных, которые обычно используются у пациентов в критическом состоянии. В статье представлены практические рекомендации по эмпирической стратегии дозирования для таких пациентов. А также отмечается важность мониторинга терапевтических препаратов.
Экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЭКМО) все чаще используется для обеспечения гемодинамической и/или респираторной поддержки пациентов в критическом состоянии по целому ряду показаний. Согласно отчету Организации экстракорпоральной поддержки жизни (ELSO) за 2022 год, использование ЭКМО неуклонно растет с каждым годом. С ростом использования процедуры, проблемы, связанные с влиянием как ЭКМО, так и критических состояний на фармакокинетику (ФК) и фармакодинамику (ФД) антимикробных препаратов, становятся еще более актуальными.
Из-за большого количества компонентов контура ЭКМО, включая канюли, насос, мембрану и трубки, доставка и концентрация лекарств могут отличаться от тех, что используются для других пациентов в критическом состоянии. Как при вено-артериальном (ВА-ЭКМО), так и при вено-венном (ВВ-ЭКМО) подключении требуется большая площадь поверхности контура, что может привести к связыванию препаратов и существенным изменениям фармакокинетики, включая увеличение объема распределения (Vd), снижение клиренса препарата и увеличение периода полувыведения. Компоненты и покрытия контура также могут адсорбировать противомикробные препараты, снижая их концентрацию; липофильные препараты с большей вероятностью будут связываться в контуре, как правило, до тех пор, пока не насытятся участки связывания. Для этих препаратов особенно сложно подобрать дозировку, так как при замене компонента контура снова становится доступным больше мест связывания, что влияет на количество препарата, доступного для оказания противомикробного эффекта. Степень связывания с белками также влияет на выведение препарата из контура, так как препараты, сильно связанные с белками, могут в большей степени задерживаться в контурах ЭКМО. Однако у этого теоретического прогноза есть ограничения: значения ФК и ФД, наблюдаемые у пациентов, часто не совпадают со значениями, полученными в исследованиях in vitro или ex vivo. Следует принять во внимание тот факт, что используемые в исследованиях модели ЭКМО (in vitro и ex vivo), могут проводиться в условиях, которые не подходят, для современной практики, в том числе из-за различий в составе мембранного оксигенатора, типе и длине трубок, покрытии трубок, выборе промывочной жидкости и сокращённой продолжительности воздействия на систему.
А кроме того, контур ЭКМО может также включать контур заместительной почечной терапии (ЗПТ), а пациенты в критическом состоянии, находящиеся на ЭКМО, часто получают независимую ЗПТ, что приводит к дополнительным сложностям с ФК/ФД. И наконец, скорость потока — это параметр, который, как предполагалось, влияет на доставку препарата, но исследования показали минимальное влияние скорости потока на концентрацию препарата.
Не только контур может влиять на доставку лекарств, но и физиологические изменения у пациентов, нуждающихся в ЭКМО, могут быть значительными и требовать альтернативных стратегий дозирования. У пациентов, получающих ЭКМО, часто наблюдается увеличение Vd из-за критического состояния, а также из-за инфузионной терапии, задержки жидкости и низкого уровня белка. Низкий уровень белка приводит к увеличению доли несвязанного лекарства, что делает его более доступным для выведения и распределения. Почечная и печёночная недостаточность также могут влиять на метаболизм и выведение лекарств, что ещё больше усложняет эффективное лечение противомикробными препаратами. У пациентов, получающих ЭКМО, наблюдается значительная активация иммунной системы, и они могут хуже реагировать на противомикробные препараты, что приводит к более неблагоприятным последствиям при снижении воздействия противомикробных препаратов. Эти факторы, связанные с пациентами, также динамичны и изменчивы и зачастую весьма быстро. Понимание этих сложностей и оптимизация применения антибиотиков являются ключевыми факторами успешного лечения пациентов. Однако в настоящее время существует ограниченное количество доказательств и нет конкретных рекомендаций по оптимальному дозированию противомикробных препаратов при ЭКМО. Большинство данных основаны на сериях случаев и ограниченных данных наблюдений. Авторы подчеркивают, что доступность терапевтического лекарственного мониторинга может способствовать внедрению индивидуальных и гибких подходов к дозировке в этих сложных и динамичных ситуациях у пациентов в критическом состоянии, находящихся с экстракорпоральной поддержкой жизнеобеспечения. Для удобства в статье дано краткое описание в конце каждой группы препаратов.